Grandissimo attore romano cresciuto professionalmente nel cinema indipendente e nei più grandi teatri italiani. Impostosi all'Italia degli anni '90, grazie alla sua trivialità giocosa, è diventato un vero e proprio sex symbol e un'icona di quella romanità aspra che tutti amano, tanto da essere soprannominato "il Quarto Re di Roma". Dopo aver frequentato il liceo scientifico e due anni di università, si stufa e scrive al presentatore Maurizio Costanzo che lo inserisce nel salotto televisivo del suo famoso show. Ha solo 19 anni e, sul palco del Parioli, diventa un personaggio in pochi attimi.

Dai piccoli ai grandi ruoli
Desideroso di recitare, dal 1994 al 1996, interpreta piccoli ruoli per il grande schermo: la commedia Ladri di cinema (1994) di Piero Natali con Carlotta Natoli, Vera Gemma e Neri Marcoré; Cuore Cattivo (1995) di Umberto Marino; L'anno prossimo vado a letto alle dieci (1995) di Angelo Orlando e Palermo Milano solo andata (1995) di Claudio Fragasso accanto a dei nomi che poi sarebbero diventati grandissimi nel panorama cinematografico italiano: Rosalinda Celentano, Stefania Rocca, Raoul Bova, Ricky Memphis, Maurizio Aiello, Paolo Calissano e Romina Mondello. Ma è con il "caso" Cresceranno i carciofi a Mimongo (1996) di Fulvio Ottaviano, film disinvolto e simpatico in bianco e nero e a basso costo fattosi conoscere grazie al passaparola degli spettatori, che Valerio si distingue nel divertente ruolo marginale (spalla di Daniele Liotti) di Enzo, l'amico che continua a fare la vita del vitellone. Questo personaggio, così sopra le righe, farà sì che Mastandrea diventi un attore popolarissimo (si tenterà di bissare il successo con Abbiamo fatto solo l'amore del 1998, stesso regista e stessa coppia vincente Mastandrea-Liotti, ma il successo questa volta non arriva).

La consacrazione
Nel 1997 ancora un film generazionale, ma questa volta è il protagonista ed arriva il momento della vera consacrazione firmata Davide Ferrario: Tutti giù per terra. Commento lucido e spesso acido di Walter, 22 anni, che è intento ad analizzare con disincanto la propria vita dopo aver trascorso l'adolescenza a Roma dalla zia Caterina e, ritornato a Torino per frequentare l'università, passa le giornate a girare solo e senza soldi. Ruolo che gli farà vincere la Grolla d'oro ed il Pardo d'oro come miglior attore.
L'anno seguente una nuova sfida, sale sul palco del Sistina di Roma e canta e balla con Sabrina Ferilli, Maurizio Mattioli e Simona Marchini ne "Rugantino", applaudito da 1400 persone ogni sera per la bellezza di 253 repliche. Valerio Mastandrea tiene testa a chi prima di lui aveva interpretato con bravura quei ruoli, primo fra tutti il compianto Nino Manfredi. Valerio diventa un attore con la A maiuscola e di indubbia fama. Torna al cinema d'autore con Viola bacia tutti (1998) di Giovanni Veronesi con Rocco Papaleo, Massimo Ceccherini ed una Asia Argento in stato di grazia; Velocità Massima (2002) di Daniele Vicari (per il cui ruolo otterrà il Premio Pasolini Pigneto come miglior attore e l'Annecy Cinema Italien); L'odore della notte (1998) di Claudio Caligari; Barbara (1998) di Angelo Orlando; Domani (2001) di Francesca Archibugi (nel ruolo di un omosessuale); Lavorare con lentezza (2004) di Guido Chiesa e Il siero della vanità (2004) di Alex Infascelli.
Valerio dà prova di sé nei ruoli da duro, da poliziotto bastardo, da carabiniere vendicativo e da giovane di periferia che affronta le difficoltà della vita, ma ha anche un talento comico che non va sottovalutato. Ad accorgersene è l'attrice Paola Cortellesi che lo inserisce nel suo programma televisivo "Nessun dorma", che era già stata sua partner nei videoclip dei Tiromancino "La descrizione di un attimo" e "Due Destini", dove ricalcano il Tarzan e lo Zorro di Vianello e Mondaini (ma non è da dimenticare che aveva già dato prova di comicità in un altro video musicale: "Supercafone" di Er Piotta).
Nel 2002 emigra in Francia per girare Nido di Vespe e nel 2003 è diretto dal maestro Ettore Scola nel film Gente di Roma dove duetta con Salvatore Marino sopra un autobus.
Nel 2005 è a teatro dove interpreta "Migliore", monologo comico scritto e diretto da Mattia Torre: storia di un uomo normale che per casualità (viene assolto da un reato di cui era in realtà colpevole) entra in una crisi profonda e diventa sorprendentemente cattivo. Mastandrea non è solo interprete, ma è anche autore teatrale in coppia con Vera Gemma: nel 1995, infatti, sono autori di "La luna e l'asteroide" di Luciano Curreli. L'attore non disdegna i cortometraggi: a partire da Mirko e Caterina (1995) di Cecilia Calvi fino a Trevirgolaottantasette da lui stesso diretto, scritto con Daniele Vicari e con Elio Germano, Jasmine Trinca e Marco Giallini, gli permetterà di vincere la prima edizione del concorso per cortometraggi RDC AWARDS 2005.

Gli ultimi anni
Nel 2006 recita in Piano 17 dei Manetti Bros (con cui aveva già lavorato in videclip e nel loro primo film Zora la Vampira, 2000) e in N - Io e Napoleone di Paolo Virzì, accanto a Monica Bellucci. Dopo l'insolito ruolo in Il caimano, continuano a succedersi ruoli adatti alla sua aria un po' depressa e disillusa, come quella del filosofo di Notturno bus Franz, il chitarrista Stefano di Non pensarci e il sindacalista Giorgio di Tutta la vita davanti.
Fra il 2008 e il 2009 gira numerosi film: Un giorno perfetto di Ferzan Ozpetek, Ex di Fausto Brizzi al fianco della sua ex Paola Cortellesi, Giulia non esce la sera di Piccioni.
All'inizio del 2010 è protagonista nel film di Paolo Virzì La prima cosa bella, con Stefania Sandrelli e Micaela Ramazzotti, che gli regala un Premio come Miglior Attore ai David di Donatello. L'anno successivo lo vede fra i protagonisti del film drammatico di Daniele Gaglianone Ruggine, con Filippo Timi e Stefano Accorsi. Nel 2012 è sul grande schermo, diretto dal regista Marco Tullio Giordana, nel drammatico Romanzo di una strage, nel quale recita al fianco di grandi attori del panorama cinematografico italiano come Piefrancesco Favino e Luigi Lo Cascio. Torna anche come interprete e sceneggiatore del secondo film di Edoardo Gabbriellini Padroni di casa, e recita al fianco di Alba Rohrwacher e Claudia Gerini nel film di Silvio Soldini Il comandante e la cicogna. Nel 2013 è accanto a Toni Servillo nel film di Roberto Andò Viva la libertà, con cui si aggiudica il David di Donatello per il miglior attore non protagonista, e veste i panni di un attore che dà lezioni a una classe di stranieri nel film di Gaglianone La mia classe. Sempre nello stesso anno vince il David di Donatello anche come miglior attore protagonista per il film Gli equilibristi, diretto da Ivano De Matteo. Nel 2014 esce postumo l'ultimo film di Carlo Mazzacurati, La sedia della felicità, in cui l'attore recita al fianco di Isabella Ragonese. In seguito si occupa dell'amico Claudio Caligari sostenendo la produzione, e successivamente concludendone il montaggio dopo la morte nel maggio 2015, del film Non essere cattivo. Lo stesso anno è protagonista nel film di Gianni Zanasi, La felicità è un sistema complesso e nel 2016 è tra i protagonisti di Perfetti sconosciuti di Paolo Genovese. Nel 2016 porta a Cannes due film: Fai bei sogni di Bellocchio, tratto dal romanzo di Gramellini, e Fiore di Claudio Giovannesi. Nel 2017 è di nuovo tra i protagonisti di un film di Paolo Genovese, The Place oltre a recitare in Tito e gli alieni una commedia di Paola Randi. Il 2018 è un anno carico di uscite al cinema per Mastandrea che oltre ad avere dei ruoli da attore in Moschettieri del re di Giovanni Veronesi e in Euforia di Valeria Golino, realizza il suo primo lungometraggio da regista: Ride.
In seguito, nel 2019, prende parte a Domani è un altro giorno di Simone Spada, accanto a Marco Giallini, e alla commedia scritta dall'amico Mattia Torre Figli, in cui recita al fianco di Paola Cortellesi, diretto da Giuseppe Bonito. Inoltre lo vedremo nei panni dell'ispettore Ginko nel film Diabolik dei fratelli Manetti e nel sequel di Moschettieri del Re Tutti per 1 - 1 per tutti.
Tra le più recenti interpretazioni troviamo Diabolik dei Manetti, Il pataffio di Francesco Lagi, Siccità di Paolo Virzì e Il primo giorno della mia vita di Paolo Genovese. A fine 2023 è al cinema in C'è ancora domani di Paola Cortellesi e in Adagio di Stefano Sollima.
Valerio Mastandrea rimane uno degli artisti più poliedrici ed eclettici del nostro cinema, un attore versatile che non tralascia mai quella romanità che è parte di lui e che continua ad affascinarci.