Recentemente è apparso nel dramma familiare della HBO Films Kit Kittredge: An American Girl. In precedenza, aveva partecipato alla miniserie della TNT, nominata ai Golden Globe e ai Critic's Choice, The Company. O'Donnell ha anche recentemente interpretato il veterinario Finn Dandridge, anche conosciuto come "McVeterinario", nella serie vincitrice del Golden Globe Grey's Anatomy.
O'Donnell ha esordito al cinema con l'acclamata interpretazione del figlio ribelle di Jessica Lange nel film di Paul Brickman Gli uomini della mia vita (Men Don't Leave), a cui è seguito un memorabile cammeo nella pellicola di Jon Avnet, nominata agli Academy Award, Pomodori verdi fritti - Alla fermata del treno (Fried Green Tomatoes), e il dramma romantico Una folle stagione d'amore (Mad Love) assieme a Drew Barrymore.
Nel 1993, è stato nominato ad un Golden Globe e ha vinto un Chicago Film Critics Award per il ruolo al fianco di Al Pacino in Scent of a woman - profumo di donna (Scent of a Woman) di Marty Brest. In seguito, ha interpretato D'Artagnan ne I tre moschettieri (The Three Musketeers), grazie al quale è stato eletto star maschile del futuro dalla NATO/ShoWest nel 1994.
O'Donnell ha poi utilizzato un dialetto irlandese per la commedia romantica Amiche (Circle of Friends) e ha conquistato il pubblico di tutto il mondo con la sua interpretazione di Robin nella pellicola di maggiore successo del 1995, Batman Forever.
Al cinema, ha lavorato anche al dramma indipendente The Sisters, al film candidato al Golden Globe Kinsey, all'action thriller Vertical Limit e alla commedia romantica The Bachelor. Inoltre, è stato impegnato nel legal thriller L'ultimo appello (The Chamber), nella storia d'epoca Amare per sempre (In Love and War) e nell'acclamata commedia di Robert Altman La fortuna di Cookie (Cookie's Fortune).
I suoi impegni a Broadway comprendono un ruolo da protagonista in The Man Who Had All the Luck di Arthur Miller, al fianco di Samantha Mathis.
