Paragonato da molti americani al personaggio animato di Ned Flanders della serie I Simpsons (con il quale si nota una fortissima rassomiglianza, fra l'altro), l'attore americano William H. Macy è però tutt'altro che costantemente sorridente ed educato. Almeno, nei personaggi che porta sul palco o davanti alla cinepresa. Fattezze topine (grandi orecchie per un piccolo, ma pronunciato naso), occhi piccolissimi, ma penetranti, e quel ghigno ambiguo che affiora fra le labbra sottili e che non trasmette nulla di buono. Ambiguo è il termine giusto, per questo camaleontico interprete del piccolo e del grande schermo che, da sempre, si accompagna all'attrice Felicity Huffman, senza separarsene mai.
Dopo aver studiato alla Allegany High School di Cumberland e al Bethany College del West Virginia, per poi trasferirsi al Goddard College, nel 1971, dove fece largo uso di LSD assieme agli amici, trova la sua strada nella recitazione, spinto soprattutto dall'amico e collega universitario David Mamet (che ancora non era il più grande drammaturgo americano vivente). I due, assieme allo scrittore e regista Steven Schachter fondano il St. Nicholas Theater di Chicago e il The Altlantic Theatre Company di New York City, dove recita assieme a Felicity Huffman, Giancarlo Esposito, Camryn Manheim e Kristen Johnstone tutti i drammi scritti da Mamet.
Esordisce nel tubo catodico nel 1978, con il nome di W. H. Macy in un piccolo ruolo nella miniserie televisiva The Awakening Land, ma debutta nel cinema a partire dal 1980 con Ovunque nel tempo di Jeannot Szwarc con Christopher Reeve, Jane Seymour e Christopher Plummer. Entra poi nel cast del film di Woody Allen Radio Days(1987), e dopo qualche presenza televisiva (Un giustiziere a New York), diventa uno degli attori feticcio dell'amico Mamet che, passato alla regia cinematografica, lo inserisce in gran parte dei suoi film: La casa dei giochi (1987), Le cose cambiano (1988), Homicide (1991), Oleanna (1994), Hollywood, Vermont (2000) e Spartan (2004).
Passa anche lui alla regia, firmando il film televisivo Audience ad ogni costo (1988) dove dirigerà l'ormai compagna Huffman, ma preferisce stare davanti alle cineprese, soprattutto quelle di grandi autori come Woody Allen in Ombre e nebbia (1992) e dell'amico Schachter in Al di sopra di ogni sospetto (1992) e in numerosi film tv come Il venditore dell'anno (2002), grazie al quale sarà premiato con un Emmy. Continuano le sue presenze nel piccolo schermo dove interpreta dei piccoli ruoli in serial di successo come Avvocati a Los Angeles (1993) e il dottor David Morgenstern in E.R. - Medici in prima linea (1994-1998), alternando queste apparizioni al cinema.
Fargo (1996) di Joel Coen è il film che maggiormente gli porta fortuna. Il ruolo del concessionario d'auto che, per un impellente bisogno di denaro, fa rapire la moglie per chiedere un cospicuo riscatto al suocero, gli permette di arrivare alla nomination dell'Oscar come miglior attore non protagonista. Improvvisamente, tutti lo vogliono: da Rob Reiner a Wolfgang Petersen, da Barry Levinson alla più felice esperienza con Paul Thomas Anderson che lo inserisce in Boogie Nighits - L'altra Hollywood (1997). Poi, dopo quindici anni di convivenza sposa la sua compagna, facendola diventare mamma di due bambine: Sofia Grace e Georgia Grace. Presente anche in piccole-grandi pellicole indipendenti, recita nel remake di Psycho (1998) di Gus Van Sant e in Pleasantville (1998) di Gary Ross, che poi lo rivorrà in Seabiscuit - Un misto senza tempo(2003) (per il quale riceverà una nomination ai Golden Globe come miglior attore non protagonista), ma anche in A Civil Action (1998), Happy, Texas (1999), Mystery Men (1999), senza contare il bellissimo Magnolia (1999), ancora per la regia di Anderson.
Scartato per il doppiaggio del cane parlante Brian nel cartone animato I Griffin e per la voce di Marlin in Alla ricerca di Nemo (2003), dà il meglio di se stesso nel ruolo dello psicopatico Edmond (2005) e nella commedia politicamente scorretta Thank You for Smoking (2005), passando sempre per il filo della qualità in Bobby (2006) di Emilio Estevez e Inland Empire - L'impero della mente(2006) di David Lynch.
Si dedica poi a diversi film più leggeri (Le avventure del topino Despereaux, Sansone, Il mistero della pietra magica), passando poi nel 2013 al drammatico film di Ben Lewin The Sessions. Incredibile come William H. Macy, nel corso della propria carriera, offra sempre delle ottime prove d'attore andando incontro a un successo che è un vero e proprio scoppio d'amore per la settima arte e per la recitazione più in generale. Pochi sanno essere magnetici quando si lanciano e intraprendono lunghe conversazioni o monologhi che porteranno il suo personaggio o quelli che gli girano intorno a modifiche radicali della propria vita.
