Ha esordito producendo la commedia di grande successo Schegge di follia, che le ha fatto vincere un Independent Spirit Award per la miglior opera prima. Poi ha iniziato a lavorare con Tim Burton, di cui ha prodotto Edward mani di forbice, Batman Returns, The Nightmare Before Christmas, Ed Wood e James e la pesca gigante. Tra i suoi primi lavori il remake nel 1994 di Piccole donne, Amori & incantesimi e Le parole che non ti ho detto, dal romanzo Message in a Bottle di Nicholas Sparks, questi ultimi due campioni diincassi nel primo weekend di proiezione. Recentemente ha prodotto I passi dell'amore, sempre da un romanzo di Nicholas Sparks, Original Sin, Una ragazza e il suo sogno, New York Minute, Catwoman, The Sisterhood of theTraveling Pants, Lucky You di Curtis Hanson e The Sisterhood of the Traveling Pants 2. Di Novi ha lavorato molto anche per la televisione, è stata produttrice esecutiva di Eloise at Christmastime, Eloise at the Plaza, The 70s e della serie The District. Di Novi ha iniziato la sua carriera come giornalista del National Observer e di Canada AM di Toronto e nel 1980 è diventata dirigente della società di produzione Film Plan e si è occupata di Scanners e Videodrome. Nel 1983 Film Plan si è trasferita a Los Angeles e si è fusa con Film Packages di ArnoldKopelson. Poi è stata Executive Vice President di produzione di New World Pictures, dal 1989 al 1992 ha guidato Tim Burton Productions e nel 1993 ha fondato la sua compagnia, Di Novi Pictures, alla Columbia Pictures.
Attualmente ha un accordo di produzione con Warner Bros. Pictures e ha numerosi progetti avari stadi di sviluppo, tra cui The Illustrated Man, con il regista Zack Snyder, tratto dai racconti di Ray Bradbury, la storia d'amore Last Summer You and Me, dal romanzo di Ann Brashares, The Jetsons, scritto e diretto da Robert Rodriguez, e Larklight, tratto dal romanzo di Philip Reeve.
Il suo esordio alla regia è L'amore criminale, con Rosario Dawson e Katherine Heigl.