Vive a Matera fino all'età di 19 anni, dove impara a suonare la chitarra classica e apprende l'inglese, lo spagnolo e il tedesco. Nel 1989 e negli ann isuccessivi segue a Roma gl istages con Susan Batson, docente di recitazione e membro dell'Actor's Studio di New York.
Inizia dunque la sua carriera di attore teatrale, televisivo e cinematografico. Nel 1992 segue uno stage di sceneggiatura con il maestro Robert McKee.
Come attore raggiunge la popolarità con l'interpretazione del capitano dei carabinieri Mario Zannoni nelle serie Gente di mare e Gente di mare 2, grazie alla quale riceve anche alcuni premi.
Dal 2006 Domenico Fortunato è il testimonial ufficiale di Goletta Verde, una campagna ecologista di Legambiente. Nel 2010 gira la quattordicesima stagione de Il commissario Rex. Con Raffaele Verzillo gira due film per il cinema: Animanera (2006) e 100 metri dal Paradiso. Nel 2013 gira The Portrait scritto da Paul Attanasio e diretto da Ridley Scott.
Nel 2018 esordisce come regista in Wine to Love, di cui è anche interprete; e nel 2021 dirige Bentornato papà, in cui recita accanto a Donatella Finocchiaro. Nel 2023 è nell'esordio alla regia di Michele Riondino Palazzina Laf.