Michel Blanc, l'attore francese che è simbolo di una comicità irriverente e nevrotica tutta d'oltralpe, è oggi uno dei volti più ammirati e lodati dall'intera Europa, nonché uno di quelli più rispettati oltreoceano... anche se, in una delle scene di un suo film, esce completamente nudo dall'acqua e non è proprio un bello spettacolo!
Dopo aver frequentato il liceo Pasteur di Neuilly-sur-Seine assieme ai futuri volti della commedia francese (Thierry Lhermitte, Christian Clavier e Gérard Jugnot), si forma artisticamente nella compagnia du Splendid e comincia a mietere i primi successi con sketch di cabaret e spettacoli che lui stesso scrive: "Amours, coquillages et crustacés", "Bunny's Bar" e "Le Père Noël est une ordure".
Debutta cinematograficamente nel film di Charles Nemes Le bol d'air (1975) accanto a Lhermitte e Clavier, poi passa a Bertrand Tavernier in Che la festa cominci... (1975) con Philippe Noiret. Dopo aver recitato in Attenti agli occhi, attenti al... (1976), compare con Gérard Depardieu nella scandalosa pellicola Je t'aime, moi non plus (1976). Il 1976 è un anno molto proficuo per questo attore comico che passa da Caccia al montone (1976) al misterioso L'inquilino del terzo piano (1976) di Roman Polanski con Isabelle Adjani, fino a Infedelmente tua (1976).
L'anno successivo è di nuovo diretto da Tavernier ne I miei vicini sono simpatici (1977) con Michel Piccoli. Sceneggiatore e attore blindato di Patrice Leconte da quando scrisse la commedia Les Bronzés (1978), con Josiane Balasko, e il suo sequel Les Bronzés font du ski (1979), si mette in luce come autore di commedie particolarmente divertenti. Nel 1979, Jeanne Moreau lo vuole nel ruolo di Monsier Bertin ne L'adolescente; segue, sempre lo stesso anno la commedia Il vizietto dell'onorevole (1979). In Europa è visto come uno dei geni della risata e nel film To catch a Cop (1984) eccolo accanto a un altro re della risata Jerry Lewis. È proprio quell'anno che decide di passare dietro la macchina da presa e firmare il suo primo lungometraggio: L'amico sfigato.
Successivamente, sarà accanto ad Harvey Keitel nella pellicola fantastica Il sogno di Nemo e Alice (1984) e poi di nuovo con Depardieu in Due fuggitivi e mezzo (1986) e Lui portava i tacchi a spillo (1986), che gli farà vincere la Palma d'oro a Cannes come miglior interprete. Dopo Io odio gli attori (1986), recita in un episodio della fiction italiana Piazza Navona (1988) e poi in Una notte in... camera(1988).
Il suo ruolo migliore rimane però legato al giallo di Patrice Leconte L'insolito caso di Mr. Hire (1989), dove recita accanto a Sandrine Bonnaire, in una trasposizione di un romanzo di Simenon, nel ruolo di un ruvido e solitario uomo che passa il suo tempo libero a spiare una ragazza che abita di fronte a lui. Posto fra Depardieu e Noiret nel drammatico Uranus (1990), è ancora una volta con l'amico Gérard nella commedia Merci la vie (1991), poi viene scelte da Peter Greenaway per essere uno degli interpreti di L'ultima tempesta (1991), accanto a Nastassja Kinski. E dopo Un pesce di color rosa (1991), eccolo con Isabelle Adjani in Toxic Affair (1993). Dirigerà nel 1994, Noiret ne Il sosia, vincendo la Palma d'Oro a Cannes per la migliore sceneggiatura, poi sarà chiamato da Roberto Benigni per il ruolo dello psichiatra criminale ne Il mostro (1994) dove è pure sceneggiatore.
Entrato nel grande e lucente cast di Prêt-à-porter (1994) di Robert Altman che raccoglie Julia Roberts, Marcello Mastroianni, Tim Robbins, Sophia Loren e Rupert Everett, sente la necessità di tornare come regista con una storia di prostituzione maschile: Mauvaise passe (1999), seguito da Baciate chi vi pare (2002), con Charlotte Rampling, ma poi torna a recitare ne I testimoni per André Téchiné. Ancora per Téchiné nel 2009 sarà nel cast del drammatico The girl on the train. Tornerà sul grande schermo tre anni dopo con Il ministro - L'esercizio dello Stato per la direzione di Pierre Schoeller. Nel 2014 interpreta Romain, un romanziere alla ricerca della nonna scomparsa, in Les Souvenirs di Jean-Paul Rouve. Lo stesso anno è nel cast di Amore, Cucina e Curry, commedia in cui il regista Lasse Hallström cerca di far convivere un famoso ristorante francese con l'apertura di un piccolo bistrò indiano.