Cominciò a lavorare come disegnatore per un giornale di New York, ma quella di Barrymore era una grande famiglia di attori: John era fratello di Ethel, che debuttò nel cinema presto ma poi lavorò in teatro fino alla metà degli Anni '40, e di Lionel, famoso caratterista. Appaiono tutti e tre in un solo costosissimo film (più di un milione di dollari dell'epoca), Rasputin e l'imperatrice, del 1932. Dopo di loro ci saranno anche una seconda e una terza generazione di attori (Drew Barrymore è oggi l'ultima esponente di quella che fu chiamata la "Famiglia Reale" del cinema americano). Dopo gli esordì a Broadway, grazie al suo straordinario aspetto fisico, alla sua voce fascinosa, al suo grande vigore e alla sua splendida presenza scenica, Barrymore divenne in breve tempo il maggiore idolo delle platee dell'epoca, incarnando sullo schermo il romantico seduttore dall'oscuro passato e dall'incerto futuro. Profilo perfetto (fu soprannominato "Il Grande Profilo") e un'ombra di malinconia negli occhi, costituì un modello per tanti altri attori che aspiravano ai vertici di Hollywood. Teatrale, eccessivo, melodrammatico nella vita e sullo schermo, seppe passare dal muto al sonoro scivolando, da dongiovanni impenitente e da alcolista cronico, da un amore all'altro. John Barrymore aveva esordito nel 1912 con il film The Great Profile, divenendo un divo a partire dagli anni '20. Lavora accanto al fratello Lionel nel suggestivo Grand Hotel del 1932 di E. Goulding dove tiene testa a Greta Garbo, è protagonista assoluto di film diventati veri e propri classici, tra cui Il Dottor Jekyll e Mister Hyde del 1920 per la regia di J. Robertson; nel 1933, in Pranzo alle otto, per la regia di G. Cukor, affronta la brillante compagnia di Jean Harlow e Wallace Beery. Barrymore è stato, negli anni '30 e '40, uno dei divi su cui la MGM ha fatto maggior affidamento: le sue vicende private, quattro mogli, una pletora di scandali, la vita sregolata, l'alcolismo e la malattia, riempirono le pagine delle cronache rosa e delle riviste scandalistiche del tempo. Morì di polmonite a Los Angeles nel 1942, dopo che i suoi ultimi set erano costellati di bigliettini con le battute da recitare, che non riusciva più a ricordare.