Star di Priscilla, Cailee Spaeny ha attirato l'attenzione di pubblico e critica con il ruolo dell'ex moglie di Elvis Presley, per l'appunto Priscilla Beaulieu, vincendo la Coppa Volpi come miglior attrice.
Interprete cinematografica dal debutto hollywoodiano a dir poco esplosivo, ha costruito una carriera alternandola al piccolo schermo con scelte estremamente meditate, fino a quando Sofia Coppola non l'ha imposta come protagonista del biopic che l'ha definitivamente posta sotto l'attenzione mondiale, anche grazie a una calda raccomandazione della collega Kirsten Dunst.
Costumi e styling pare le siano fondamentali per costruire una performance ineccepibile, garantendole di poter facilmente passare da un'adolescente innamorata a una giovane madre, ricalibrando in uno schiocco di dita le esigenze del suo personaggio. Ammette che proprio grazie all'aspetto, ci sono stati dei ruoli (anche maschili) che le venivano facilmente incontro, mentre per altri ha dovuto seguirli con estrema difficoltà, ma mantenendo intatta l'ambiziosa spinta di poterli incarnare.

Grazie, ma no
Nata e cresciuta in una piccola cittadina del Missouri, non particolarmente eccellente nello studio, Cailee Spaeny abbandona per questo la sua istruzione per dedicarsi totalmente alla carriera d'attrice, entrando nella compagnia del locale Springfield Little Theatre.
Notata da un talent scout della Nickelodeon nella parte di Dorothy Gale in una loro versione del musical "Il Mago di Oz", verrà invitata a un provino per un progetto futuro proprio con quella casa di produzione, ma con la pretesa che abbandonasse del tutto il suo lavoro con la compagnia teatrale già citata.
Rifiuta categoricamente l'ultimatum, dando la precedenza alla conclusione di un impegno preso e criticando aspramente il loro modo di operare e di interagire con i nuovi giovani attori.


I primi film e la Coppa Volpi
Molti avrebbero colto l'opportunità al volo, tirando fuori discorsi su treni che passano una sola volta nella vita. Ma questo è un tipo di ragionamento che non appartiene a Cailee Spaeny, che preferisce tenere fede alle promesse fatte e poi farsi le ossa con i cortometraggi (Counting to 1000, 2016), prima di debuttare cinematograficamente in un blockbuster del sottogenere sci-fi monster come Pacific Rim - La rivolta (2018) con John Boyega e Scott Eastwood.
Lo stesso anno, partecipa ad altri tre film. Viene diretta infatti da Mimi Leder nella pellicola Una giusta causa, diventa uno dei misteriosi protagonisti di 7 sconosciuti a El Royale e, infine, è nel thriller Vice - L'uomo nell'ombra.
Queste apparizioni le assicurano uno dei personaggi principali nell'horror Il rito delle streghe (2020), remake del più noto e cult Giovani streghe, diretto da Zoe Lister-Jones, che poi la vorrà anche in How It Ends (2021).
Nel 2023, notata da Sofia Coppola, viene scelta come protagonista del già nominato Priscilla, dove veste i panni di Priscilla Presley, ottenendo la già nominata Coppa Volpi per la migliore interpretazione femminile. Una performance malinconica, misurata e superba.

In tv
Televisivamente, dà prova di enormi capacità recitative con la miniserie scientifica Devs, ideata da Alex Garland (che poi la imporrà anche nell'action Civil War), dove atipicamente sceglie di coprire i panni di un uomo, un giovanissimo e geniale genio sviluppatore informatico.
Nel 2021, è poi nel cast di Omicidio a Easttown con Kate Winslet, mentre l'anno successivo è Anna Roosevelt Halsted, figlia unica del presidente degli Stati Uniti Franklin D. Roosevelt e di Eleanor Roosevelt, nel telefilm The First Lady.