Nato in Vermont nel 1981 e cresciuto a Providence, nel Rhode Island, Nico Muhly si è laureato alla Columbia University nel 2003 in letteratura inglese. Nel 2004 ha ricevuto un Master in Musica da parte della Juilliard School, dove ha studiato composizione con Christopher Rouse e John Corigliano.
I suoi lavori orchestrali sono stati presentati dall'American Symphony Orchestra, dalla Juilliard Orchestra, dalla Boston University Tanglewood Institute Orchestra (It Remains to Be Seen, un lavoro su commissione per celebrare il loro 40° anniversario nel 2006), dal Boston Pops (Wish You Were Here, 2007) e dalla Chicago Symphony (Step Team, nel 2007).
Nel 2005, il Coro del Clare College ha eseguito i cantici di Muhly in diretta sulla BBC3, mentre la Saint Thomas Church del New York ha commissionato ed eseguito la Bright Mass with Canons, un lavoro che è poi entrato nel loro repertorio regolare. Con la designer e illustratrice Maira Kalman ha creato la cantata The Elements of Style in Strunk & White, che è stata presentata alla New York Public Library, per poi entrare nella lista delle migliori opere culturali dell'anno della rivista New York.
Al cinema, è stato impegnato con le musiche di Choking Man (2006) e Joshua (2007), mentre ha lavorato spesso con Philip Glass come tastierista e conduttore per numerosi progetti cinematografici e teatrali. Recentemente, ha diretto degli estratti di Einstein on the Beach per un nuovo balletto di Benjamin Millepied all'Opéra di Parigi. Nell'ottobre del 2007, l'American Ballet Theater ha presentato la collaborazione tra Muhly e Millepied From Here On Out, un lavoro su commissione per la loro stagione 2007-2008, mentre nell'ottobre del 2008 il balletto dell'Opéra di Parigi ha proposto una nuova collaborazione tra Muhly e Millepied.
Ha anche affinato le sue doti come esecutore, arrangiatore e conduttore con altri musicisti, tra cui Björk (Medúlla, Drawing Restraint 9, Volta), Bonnie Prince Billy (The Letting Go) e Antony del gruppo Antony and the Johnsons. La sua collaborazione con Antony comprende delle esibizioni ad Arnhem, Leeds e New York, mentre nel febbraio del 2007 hanno lavorato insieme a una nuova rappresentazione shakespeariana per The Sonnet Project, un programma curato da Gavin Bryars per la Opera North e la Royal Shakespeare Company. Il 2008 ha visto l'uscita di collaborazioni come Ekvílibríum, l'esordio solista del musicista islandese Valgeir Sigurðsson, e All Is Well del cantante folk americano Sam Amidon.
Sigurðsson ha pubblicato entrambi i dischi con la sua etichetta Bedroom Community, che ha inaugurato producendo il primo album di Muhly, Speaks Volumes (2007). Nei mesi che hanno portato all'uscita americana di Speaks Volumes, Muhly è stato invitato a presentare concerti della sua musica da camera sia alla Carnegie Hall che al Whitney Museum. Il secondo disco di Muhly, Mothertongue, è uscito nel luglio del 2008. Tra le nuove commissioni figura un'opera sviluppata dalla Metropolitan Opera e dalla English National Opera, oltre a un balletto con il coreografo Stephen Petronio. Attualmente, vive a New York.