Nato a New York, Mather Zickel si è fatto notare grazie al suo memorabile ritratto di Bill Murray nel film della settimana della ABC The Gilda Radner Story. Dopo aver partecipato a numerosi spettacoli teatrali a New York, Mather ha avuto un ruolo ricorrente nella serie di Comedy Central Reno 911, prima di ottenere la parte del protagonista, Darryl Freehorn, nella serie televisiva Underfunded. Nel 2006, Mather ha ottenuto ruoli da protagonista nei film comici The ten -I dieci comandamenti come non li avete mai visti (The Ten), diretto da David Wain (assieme a Winona Ryder e Paul Rudd), e Balls of Fury, per la regia di Robert Ben Garant (al fianco di Christopher Walken & Dan Fogler). Inoltre, è stato invitato al Sundance Film Festival del 2006 per Lighten Up, di cui era uno degli attori diretti dal regista John Veiner. Nel 2007, Mather è apparso in televisione nei panni del leggendario esterno degli Yankees Lou -Sweet Lou -Piniella, nella celebre miniserie della ESPN The Bronx is Burning, in cui ha lavorato con John Turturro ed Oliver Platt. E' anche apparso in molte produzioni di New York e dei teatri regionali, mentre ha studiato al Shakespeare Lab del Public Theater e alla TischSchool of the Arts della New York University.Recentemente, è stato scelto per lavorare con Paul Rudd, Jason Segel e JamiePressley nella commedia della Dreamworks Love You, Man, per la regia di JohnHamberg.